BEHANDLUNGSZIELE BEI PSYCHOSEN UND SCHIZOPHRENIE | 3. Die Glutamat-Hypothese

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BEHANDLUNGSZIELE BEI PSYCHOSEN UND SCHIZOPHRENIE:

3. Die Glutamat-Hypothese

10 mögliche Dysfunktionen und Behandlungsziele sind:

1. Dopamin
2. Serotonin
3. Glutamat
4. GABA
5. Acetycholin
6. Noradrenalin
7. Endocannabinonid
8. Oxidativer Stress
9. Entzündungen
10. Immunsystem

| Die Mehrheit der schizophrenen Patienten werden mit Antipsychotika behandelt, obwohl keine ausschließliche Störungen des dopaminergen Botenstoffsystems vorliegt, auf das diese Psychopharmaka abzielen.

D.h. 50%–60% der Patienten mit Schizophrenie erzielen nur ein teilweises Ansprechen auf Antipsychotika und weitere 10 %–30 % erfahren keine Wirkung. (Kane et al., 2019).

Eine antidopaminerge Behandlung kann daher, obwohl sie die Symptome kontrolliert, die zugrunde liegenden Krankheitsursachen nicht beheben. In dem Ausmaß, in der ein Überschuss an Dopamin existiert, kann dieser somit nur die Folge von Störungen anderer Botenstoffe, wie Serotonin, Glutamat, GABA und Noradrenalin sein.

Die Einbeziehung aller relevanten Botenstoffsysteme in eine moderne Multi-Target-Strategie ist für die erfolgreiche Behandlung von elementarer Bedeutung. Es sollte betont werden, dass für die Behandlung von Schizophrenie nichts wirksameres als eine Multi-Target-Behandlung vorgeschlagen wurde.

Psychosen können künstlich durch halluzinogene Substanzen erzeugt werden. Bekannt sind zum Beispiel spezielle Drogen, wie LSD. Diese Substanzen erzeugen Psychosen indem sie auf spezifische Rezeptoren wirken können und Botenstoffe, wie Dopamin oder Serotonin erhöhen. Eine Dopaminpsychose kann synthetisch durch Amphetamin, eine Serotioninpsychose durch Meskalin oder LSD ausgelöst werden.

Die Entdeckung, dass die Blockade von Glutamatrezeptoren mit gewissen Substanzen (z.B. Ketamin/PCP/Angle Dust), psychotische Symptome hervorrufen kann, hat zu einer Fülle von Forschungen geführt, die das Glutamatsystem in die Krankheitsentwicklung der Schizophrenie mit einbeziehen.

Die „Glutamat-Hypothese der Schizophrenie“ geht davon aus, dass positive, negative, kognitive und allgemeine Symptome auf eine Unterfunktion von Glutamat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren) und eine übermäßige Glutamat-Freisetzung zurückzuführen sind.

Die Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren löst also eine übermäßige Glutamatfreisetzung aus. Diese glutamaterge Dysfunktion kann sich auf die dopaminerge Übertragung auswirken und letztendlich zur Entstehung von positiven Symptomen einer Psychose führen.

Zu den Symptomen, die auf einen hohen Glutamatspiegel hinweisen, gehören allgemeine Symptome wie Angstzustände, Depressionen, Ruhelosigkeit, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit und Müdigkeit.

Beweise für die Rolle des NMDA-Rezeptors (NMDAR) bei Schizophrenie stammen aus Tier- und Humanstudien, die zeigen, dass die Verabreichung von NMDA-Antagonisten, wie Ketamin und Phencyclidin, die Kardinalsymptome der Schizophrenie auslösen, und nicht nur positive Symptome, sondern auch chronische negative Symptome und eine kognitive Dysfunktion. Synthetisch kann Ketamin die Glutamat-Rezeptoren blockieren, eine Unterfunktion simulieren und bei gesunden Probanden positive, negative Symptome und kognitive Dysfunktion hervorrufen.

Verschiedene Agonisten ob Heilpflanzen oder Wirkstoffe der orthomolekularen Medizin, wie die Aminosäuren Glycin, D-Serin oder Sarkosin, aktivieren Glutamat-Rezeptoren, um das gewünschte Signal zu produzieren. Konventionelle Agonisten erhöhen den Anteil der aktivierten Rezeptoren und lindern so psychotische Symptome. |

1. Wirkungsweise

Die Begründung für Behandlungsstrategien, die auf die Übertragung von Glutamat abzielen, wird durch Daten unterstützt, die eine Dysfunktion des glutamatergen Systems in der Krankheitsentwicklung der Schizophrenie voraussetzt. Glutamat ist ein im Gehirn weit verbreiteter Neurotransmitter und wirkt auf Glutamat-Rezeptoren.

NMDA-Rezeptoren gehören zu den Glutamatrezeptoren und kommen vor allem im Zentralnervensystem vor. Diese spezifischen Glutamatrezeptoren sind bei Psychosen und Schizophrenie betroffen. NMDA ist eine Abkürzung für N-Methyl-D-Aspartat.

Wie die Graphik zeigt, führt eine Dysfunktion des Glutamat (NMDA)-Rezeptors zu:

1. Einem verringerten Signalfluss an den Rezeptoren. Das hat zur Folge, dass sich negative Symptome verstärken können.

2. Auch der Signalfluss von GABA verringert sich und so wird die Dopamin-Transmission (DA) erhöht wird, was wiederum zu positiven Symptomen, wie Wahn und Halluzinationen in einer Psychose führt.

3. Auch der Signalfluss von Serotonin wird erhöht, was negative und positive Symptome verstärkt.

Die glutamaterge Stimulation, die Aufhebung der Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren durch verschiedene Substanzen verursacht die Freisetzung von GABA, welches wiederum die Dopaminfreisetzung im dopaminergen Signalweg hemmt.

So ist die Aminosäure Glycin z.B. ein Agonist des NMDA-Rezeptors und bei verschiedenen Behandlungen wurde versucht, die NMDA-Funktion durch direkte Verabreichung von Glycin oder ähnlich wirkenden Agonisten wie D -Serin zu verbessern.

2. Behandlung

1. Antipsychotische Heilpflanzen

Das Vorhandensein von Glycin und Glutaminsäure in Fenchel (Samen) aktiviert wahrscheinlich Glutamat-Rezeptoren, was negative Symptome lindert und letztendlich auch zu einer verminderten dopaminergen Aktivität über den GABA-vermittelten indirekten Weg führt und damit auch positive Symptome reduziert.

Die Behandlung in einer vorklinischen Studie mit Jatamansi zeigt ermutigende Ergebnisse bei hauptsächlich positiven Symptomen. Es senkte sowohl den Glutamatspiegel signifikant als auch den Dopaminspiegel. Ein Wirkstoff von Jatamansi für die wichtigen Arzneimittelziele, wie Dopamin-, GABA-, NMDA-Rezeptoren die bei Schizophrenie beteiligt sind, ist z.B. β-Sitosterol.

Indisches Basilikum (Tulsi) Blätter besitzen antipsychotische Eigenschaften. Der wahrscheinliche Wirkungsmechanismus umfasst die Verstärkung der NMDA-Neurotransmission sowie die Neuroprotektion.

Ein antipsychotischer Wirkstoff der Belerische Myrobalane ist Quercetin. Quercetin hat antioxidative Eigenschaften und eine hohe Bindungsaffinität sowohl für den Dopamin- als auch für den NMDA-Rezeptor.

2. Orthomolekulare Medizin

Die Behandlung mit Glycin (Vollagonisten der Glycinstelle des NMDA-Rezeptors), D-Serin (Co-Agonist) oder Sarcosin (Glycin-Transporter) verbessern die Symptome der Schizophrenie. Die NMDA-Agonisten Glycin, D-Serin, Sarkosin können positive, negative und kognitive Symptome senken.

Glycin ist ein Agonist des NMDAR und verschiedene Strategien haben versucht, die NMDA-Funktion durch direkte Verabreichung von Glycin oder ähnlich wirkenden Agonisten wie D -Serin zu verbessern.

Sarkosin ist eine Aminosäure und eine vielversprechende Therapie für Schizophrenie, da sie die Unterfunktion des NMDA-Rezeptors durch Hemmung der Glycinaufnahme steigert. Die strukturelle Ähnlichkeit zwischen Sarkosin und Glycin veranlasst zu der Hypothese, dass auch Sarkosin ebenso wie Glycin ein Agonist ist und so antipsychotische Eigenschaften besitzt.

D-Alanin (Aminosäre) wirkt therapeutisch, indem es die Aktivität von NMDA-Rezeptoren verstärkt. D-Alanin ist ein Agonist der NMDA-Glycin-Stelle, der Auswirkungen auf Schizophrenie hat und positive, negative und kognitive Symptome verbessert. Insbesondere hängt die NMDA-Funktion mit Gedächtnis und Lernen zusammen, die bei Schizophrenie beeinträchtigt sind.